A Reference Structure for Modular Model-based Analyses

Kontext: In dieser Arbeit haben wir die Evolvierbarkeit, Verständlichkeit und Wiederverwendbarkeit von modellbasierten Analysen untersucht. Darum untersuchten wir die Wechselbeziehungen zwischen Modellen und Analysen, insbesondere die Struktur und Abhängigkeiten von Artefakten und die Dekomposition und Komposition von modellbasierten Analysen. Herausforderungen: Softwareentwickler verwenden Modelle von Softwaresystemen, um die Evolvierbarkeit und Wiederverwendbarkeit eines Architekturentwurfs zu bestimmen. Diese Modelle ermöglichen die Softwarearchitektur zu analysieren, bevor die erste Zeile Code geschreiben wird. Aufgrund evolutionärer Veränderungen sind modellbasierte Analysen jedoch auch anfällig für eine Verschlechterung der Evolvierbarkeit, Verständlichkeit und Wiederverwendbarkeit. Diese Probleme lassen sich auf die Ko-Evolution von Modellierungssprache und Analyse zurückführen. Der Zweck einer Analyse ist die systematische Untersuchung bestimmter Eigenschaften eines zu untersuchenden Systems. Nehmen wir zum Beispiel an, dass Softwareentwickler neue Eigenschaften eines Softwaresystems analysieren wollen. In diesem Fall müssen sie Merkmale der Modellierungssprache und die entsprechenden modellbasierten Analysen anpassen, bevor sie neue Eigenschaften analysieren können. Merkmale in einer modellbasierten Analyse sind z.\,B. eine Analysetechnik, die eine solche Qualitätseigenschaft analysiert. Solche Änderungen führen zu einer erhöhten Komplexität der modellbasierten Analysen und damit zu schwer zu pflegenden modellbasierten Analysen. Diese steigende Komplexität verringert die Verständlichkeit der modellbasierten Analysen. Infolgedessen verlängern sich die Entwicklungszyklen, und die Softwareentwickler benötigen mehr Zeit, um das Softwaresystem an veränderte Anforderungen anzupassen. Stand der Technik: Derzeitige Ansätze ermöglichen die Kopplung von Analysen auf einem System oder über verteilte Systeme hinweg. Diese Ansätze bieten die technische Struktur für die Kopplung von Simulationen, nicht aber eine Struktur wie Komponenten (de)komponiert werden können. Eine weitere Herausforderung beim Komponieren von Analysen ist der Verhaltensaspekt, der sich darin äußert, wie sich die Analysekomponenten gegenseitig beeinflussen. Durch die Synchronisierung jeder beteiligten Simulation erhöht die Modularisierung von Simulationen den Kommunikationsbedarf. Derzeitige Ansätze erlauben es, den Kommunikationsaufwand zu reduzieren; allerdings werden bei diesen Ansätzen die Dekomposition und Komposition dem Benutzer überlassen. Beiträge: Ziel dieser Arbeit ist es, die Evolvierbarkeit, Verständlichkeit und Wiederverwendbarkeit von modellbasierten Analysen zu verbessern. Zu diesem Zweck wird die Referenzarchitektur für domänenspezifische Modellierungssprachen als Grundlage genommen und die Übertragbarkeit der Struktur der Referenzarchitektur auf modellbasierte Analysen untersucht. Die geschichtete Referenzarchitektur bildet die Abhängigkeiten der Analysefunktionen und Analysekomponenten ab, indem sie diese bestimmten Schichten zuordnet. Wir haben drei Prozesse für die Anwendung der Referenzarchitektur entwickelt: (i) Refactoring einer bestehenden modellbasierten Analyse, (ii) Entwurf einer neuen modellbasierten Analyse und (iii) Erweiterung einer bestehenden modellbasierten Analyse. Zusätzlich zur Referenzarchitektur für modellbasierte Analysen haben wir wiederkehrende Strukturen identifiziert, die zu Problemen bei der Evolvierbarkeit, Verständlichkeit und Wiederverwendbarkeit führen; in der Literatur werden diese wiederkehrenden Strukturen auch als Bad Smells bezeichnet. Wir haben etablierte modellbasierte Analysen untersucht und dreizehn Bad Smells identifiziert und spezifiziert. Neben der Spezifizierung der Bad Smells bieten wir einen Prozess zur automatischen Identifizierung dieser Bad Smells und Strategien für deren Refactoring, damit Entwickler diese Bad Smells vermeiden oder beheben können. In dieser Arbeit haben wir auch eine Modellierungssprache zur Spezifikation der Struktur und des Verhaltens von Simulationskomponenten entwickelt. Simulationen sind Analysen, um ein System zu untersuchen, wenn das Experimentieren mit dem bestehenden System zu zeitaufwändig, zu teuer, zu gefährlich oder einfach unmöglich ist, weil das System (noch) nicht existiert. Entwickler können die Spezifikation nutzen, um Simulationskomponenten zu vergleichen und so identische Komponenten zu identifizieren. Validierung: Die Referenzarchitektur für modellbasierte Analysen, haben wir evaluiert, indem wir vier modellbasierte Analysen in die Referenzarchitektur überführt haben. Wir haben eine szenariobasierte Evaluierung gewählt, die historische Änderungsszenarien aus den Repositories der modellbasierten Analysen ableitet. In der Auswertung können wir zeigen, dass sich die Evolvierbarkeit und Verständlichkeit durch die Bestimmung der Komplexität, der Kopplung und der Kohäsion verbessert. Die von uns verwendeten Metriken stammen aus der Informationstheorie, wurden aber bereits zur Bewertung der Referenzarchitektur für DSMLs verwendet. Die Bad Smells, die durch die Co-Abhängigkeit von modellbasierten Analysen und ihren entsprechenden DSMLs entstehen, haben wir evaluiert, indem wir vier modellbasierte Analysen nach dem Auftreten unserer schlechten Gerüche durchsucht und dann die gefundenen Bad Smells behoben haben. Wir haben auch eine szenariobasierte Auswertung gewählt, die historische Änderungsszenarien aus den Repositories der modellbasierten Analysen ableitet. Wir können zeigen, dass die Bad Smells die Evolvierbarkeit und Verständlichkeit negativ beeinflussen, indem wir die Komplexität, Kopplung und Kohäsion vor und nach der Refaktorisierung bestimmen. Den Ansatz zum Spezifizieren und Finden von Komponenten modellbasierter Analysen haben wir evaluiert, indem wir Komponenten von zwei modellbasierten Analysen spezifizieren und unseren Suchalgorithmus verwenden, um ähnliche Analysekomponenten zu finden. Die Ergebnisse der Evaluierung zeigen, dass wir in der Lage sind, ähnliche Analysekomponenten zu finden und dass unser Ansatz die Suche nach Analysekomponenten mit ähnlicher Struktur und ähnlichem Verhalten und damit die Wiederverwendung solcher Komponenten ermöglicht. Nutzen: Die Beiträge unserer Arbeit unterstützen Architekten und Entwickler bei ihrer täglichen Arbeit, um wartbare und wiederverwendbare modellbasierte Analysen zu entwickeln. Zu diesem Zweck stellen wir eine Referenzarchitektur bereit, die die modellbasierte Analyse und die domänenspezifische Modellierungssprache aufeinander abstimmt und so die Koevolution erleichtert. Zusätzlich zur Referenzarchitektur bieten wir auch Refaktorisierungsoperationen an, die es Architekten und Entwicklern ermöglichen, eine bestehende modellbasierte Analyse an die Referenzarchitektur anzupassen. Zusätzlich zu diesem technischen Aspekt haben wir drei Prozesse identifiziert, die es Architekten und Entwicklern ermöglichen, eine neue modellbasierte Analyse zu entwickeln, eine bestehende modellbasierte Analyse zu modularisieren und eine bestehende modellbasierte Analyse zu erweitern. Dies geschieht natürlich so, dass die Ergebnisse mit der Referenzarchitektur konform sind. Darüber hinaus ermöglicht unsere Spezifikation den Entwicklern, bestehende Simulationskomponenten zu vergleichen und sie bei Bedarf wiederzuverwenden. Dies erspart den Entwicklern die Neuimplementierung von Komponenten

Design and baseline characteristics of the finerenone in reducing cardiovascular mortality and morbidity in diabetic kidney disease trial

Background: Among people with diabetes, those with kidney disease have exceptionally high rates of cardiovascular (CV) morbidity and mortality and progression of their underlying kidney disease. Finerenone is a novel, nonsteroidal, selective mineralocorticoid receptor antagonist that has shown to reduce albuminuria in type 2 diabetes (T2D) patients with chronic kidney disease (CKD) while revealing only a low risk of hyperkalemia. However, the effect of finerenone on CV and renal outcomes has not yet been investigated in long-term trials. Patients and Methods: The Finerenone in Reducing CV Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) trial aims to assess the efficacy and safety of finerenone compared to placebo at reducing clinically important CV and renal outcomes in T2D patients with CKD. FIGARO-DKD is a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, event-driven trial running in 47 countries with an expected duration of approximately 6 years. FIGARO-DKD randomized 7,437 patients with an estimated glomerular filtration rate >= 25 mL/min/1.73 m(2) and albuminuria (urinary albumin-to-creatinine ratio >= 30 to <= 5,000 mg/g). The study has at least 90% power to detect a 20% reduction in the risk of the primary outcome (overall two-sided significance level alpha = 0.05), the composite of time to first occurrence of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure. Conclusions: FIGARO-DKD will determine whether an optimally treated cohort of T2D patients with CKD at high risk of CV and renal events will experience cardiorenal benefits with the addition of finerenone to their treatment regimen. Trial Registration: EudraCT number: 2015-000950-39; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02545049

Dissecting the Shared Genetic Architecture of Suicide Attempt, Psychiatric Disorders, and Known Risk Factors

Background Suicide is a leading cause of death worldwide, and nonfatal suicide attempts, which occur far more frequently, are a major source of disability and social and economic burden. Both have substantial genetic etiology, which is partially shared and partially distinct from that of related psychiatric disorders. Methods We conducted a genome-wide association study (GWAS) of 29,782 suicide attempt (SA) cases and 519,961 controls in the International Suicide Genetics Consortium (ISGC). The GWAS of SA was conditioned on psychiatric disorders using GWAS summary statistics via multitrait-based conditional and joint analysis, to remove genetic effects on SA mediated by psychiatric disorders. We investigated the shared and divergent genetic architectures of SA, psychiatric disorders, and other known risk factors. Results Two loci reached genome-wide significance for SA: the major histocompatibility complex and an intergenic locus on chromosome 7, the latter of which remained associated with SA after conditioning on psychiatric disorders and replicated in an independent cohort from the Million Veteran Program. This locus has been implicated in risk-taking behavior, smoking, and insomnia. SA showed strong genetic correlation with psychiatric disorders, particularly major depression, and also with smoking, pain, risk-taking behavior, sleep disturbances, lower educational attainment, reproductive traits, lower socioeconomic status, and poorer general health. After conditioning on psychiatric disorders, the genetic correlations between SA and psychiatric disorders decreased, whereas those with nonpsychiatric traits remained largely unchanged. Conclusions Our results identify a risk locus that contributes more strongly to SA than other phenotypes and suggest a shared underlying biology between SA and known risk factors that is not mediated by psychiatric disorders.Peer reviewe

Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)

In 2008 we published the first set of guidelines for standardizing research in autophagy. Since then, research on this topic has continued to accelerate, and many new scientists have entered the field. Our knowledge base and relevant new technologies have also been expanding. Accordingly, it is important to update these guidelines for monitoring autophagy in different organisms. Various reviews have described the range of assays that have been used for this purpose. Nevertheless, there continues to be confusion regarding acceptable methods to measure autophagy, especially in multicellular eukaryotes. For example, a key point that needs to be emphasized is that there is a difference between measurements that monitor the numbers or volume of autophagic elements (e.g., autophagosomes or autolysosomes) at any stage of the autophagic process versus those that measure fl ux through the autophagy pathway (i.e., the complete process including the amount and rate of cargo sequestered and degraded). In particular, a block in macroautophagy that results in autophagosome accumulation must be differentiated from stimuli that increase autophagic activity, defi ned as increased autophagy induction coupled with increased delivery to, and degradation within, lysosomes (inmost higher eukaryotes and some protists such as Dictyostelium ) or the vacuole (in plants and fungi). In other words, it is especially important that investigators new to the fi eld understand that the appearance of more autophagosomes does not necessarily equate with more autophagy. In fact, in many cases, autophagosomes accumulate because of a block in trafficking to lysosomes without a concomitant change in autophagosome biogenesis, whereas an increase in autolysosomes may reflect a reduction in degradative activity. It is worth emphasizing here that lysosomal digestion is a stage of autophagy and evaluating its competence is a crucial part of the evaluation of autophagic flux, or complete autophagy. Here, we present a set of guidelines for the selection and interpretation of methods for use by investigators who aim to examine macroautophagy and related processes, as well as for reviewers who need to provide realistic and reasonable critiques of papers that are focused on these processes. These guidelines are not meant to be a formulaic set of rules, because the appropriate assays depend in part on the question being asked and the system being used. In addition, we emphasize that no individual assay is guaranteed to be the most appropriate one in every situation, and we strongly recommend the use of multiple assays to monitor autophagy. Along these lines, because of the potential for pleiotropic effects due to blocking autophagy through genetic manipulation it is imperative to delete or knock down more than one autophagy-related gene. In addition, some individual Atg proteins, or groups of proteins, are involved in other cellular pathways so not all Atg proteins can be used as a specific marker for an autophagic process. In these guidelines, we consider these various methods of assessing autophagy and what information can, or cannot, be obtained from them. Finally, by discussing the merits and limits of particular autophagy assays, we hope to encourage technical innovation in the field

Where Brain, Body and World Collide

The production cross section of electrons from semileptonic decays of beauty hadrons was measured at mid-rapidity (|y| &lt; 0.8) in the transverse momentum range 1 &lt; pt &lt; 8 Gev/c with the ALICE experiment at the CERN LHC in pp collisions at a center of mass energy sqrt{s} = 7 TeV using an integrated luminosity of 2.2 nb^{-1}. Electrons from beauty hadron decays were selected based on the displacement of the decay vertex from the collision vertex. A perturbative QCD calculation agrees with the measurement within uncertainties. The data were extrapolated to the full phase space to determine the total cross section for the production of beauty quark-antiquark pairs

Mechanical Thrombectomy for Acute Intracranial Carotid Occlusion with Patent Intracranial Arteries : The Italian Registry of Endovascular Treatment in Acute Stroke

I Purpose: Intracranial carotid artery occlusion represents an underinvestigated cause of acute ischemic stroke as well as an indication for mechanical thrombectomy. We investigated baseline and procedural characteristics, outcomes and predictors of outcome in patients with acute ischemic stroke secondary to intracranial carotid artery occlusion. Methods: A retrospective analysis of the Italian Registry of Endovascular Treatment in Acute Stroke was performed. Patients with intracranial carotid artery occlusion (infraclinoid and supraclinoid) with or without cervical artery occlusion but with patent intracranial arteries were included. The 3‑month functional independence, mortality, successful reperfusion and symptomatic intracranial hemorrhage were evaluated. Results: Intracranial carotid artery occlusion with patent intracranial arteries was diagnosed in 387 out of 4940 (7.8%) patients. The median age was 74 years and median baseline National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) was 18. Functional independence was achieved in 130 (34%) patients, successful reperfusion in 289 (75%) and symptomatic intracranial hemorrhage in 33 (9%), whereas mortality occurred in 111 (29%) patients. In univariate analysis functional independence was associated with lower age, lower NIHSS at presentation, higher rate of successful reperfusion and lower rate of symptomatic intracranial hemorrhage. Multivariable regression analysis found age (odds ratio, OR:1.03; P = 0.006), NIHSS at presentation (OR: 1.07; P &lt; 0.001), diabetes (OR: 2.60; P = 0.002), successful reperfusion (OR:0.20; P &lt; 0.001) and symptomatic intracranial hemorrhage (OR: 4.17; P &lt; 0.001) as the best independent predictors of outcome. Conclusion: Our study showed a not negligible rate of intracranial carotid artery occlusion with patent intracranial arteries, presenting mostly as severe stroke, with an acceptable rate of 3‑month functional independence. Age, NIHSS at presentation and successful reperfusion were the best independent predictors of outcom

Epidemiology of intra-abdominal infection and sepsis in critically ill patients: "AbSeS", a multinational observational cohort study and ESICM Trials Group Project

PURPOSE: To describe the epidemiology of intra-abdominal infection in an international cohort of ICU patients according to a new system that classifies cases according to setting of infection acquisition (community-acquired, early onset hospital-acquired, and late-onset hospital-acquired), anatomical disruption (absent or present with localized or diffuse peritonitis), and severity of disease expression (infection, sepsis, and septic shock). METHODS: We performed a multicenter (n = 309), observational, epidemiological study including adult ICU patients diagnosed with intra-abdominal infection. Risk factors for mortality were assessed by logistic regression analysis. RESULTS: The cohort included 2621 patients. Setting of infection acquisition was community-acquired in 31.6%, early onset hospital-acquired in 25%, and late-onset hospital-acquired in 43.4% of patients. Overall prevalence of antimicrobial resistance was 26.3% and difficult-to-treat resistant Gram-negative bacteria 4.3%, with great variation according to geographic region. No difference in prevalence of antimicrobial resistance was observed according to setting of infection acquisition. Overall mortality was 29.1%. Independent risk factors for mortality included late-onset hospital-acquired infection, diffuse peritonitis, sepsis, septic shock, older age, malnutrition, liver failure, congestive heart failure, antimicrobial resistance (either methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, extended-spectrum beta-lactamase-producing Gram-negative bacteria, or carbapenem-resistant Gram-negative bacteria) and source control failure evidenced by either the need for surgical revision or persistent inflammation. CONCLUSION: This multinational, heterogeneous cohort of ICU patients with intra-abdominal infection revealed that setting of infection acquisition, anatomical disruption, and severity of disease expression are disease-specific phenotypic characteristics associated with outcome, irrespective of the type of infection. Antimicrobial resistance is equally common in community-acquired as in hospital-acquired infection.status: publishe